• 11
  • Ago
Mutaciones y cáncer
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Mutaciones y cáncer: descubriendo la causa molecular de la patología

 

En las últimas décadas, la identificación de mutaciones genéticas asociadas a síndromes tumorales se ha incrementado exponencialmente. Desde un punto de vista clínico, la identificación de mutaciones permite una clasificación molecular detallada de los diferentes tumores, lo que nos aporta una información valiosa sobre la biología del tumor. Conocer esta información es esencial para analizar diferentes aspectos de relevancia clínica fundamentales y conocer así el pronóstico de la enfermedad. Además, conocer en detalle la biología del tumor nos puede ayudar a tomar decisiones de tipo terapéutico, ya que nos informaría acerca de la sensibilidad del tumor a un determinado tratamiento.

 

Prediciendo el efecto de las mutaciones

 

Las mutaciones son alteraciones en el genoma que pueden darse a gran escala, afectando incluso a más de un gen (mutaciones cromosómicas), o a pequeña escala, afectando a uno o pocos nucleótidos (mutaciones génicas). Una gran parte de las mutaciones alterarán la cantidad de proteína activa en la célula, ya sea porque modifiquen el número de copias génicas o afecten a regiones reguladoras como los promotores, o porque en la célula se activen los mecanismos de degradación proteica al reconocer la proteína sintetizada mutada como anómala. Pero existen mutaciones génicas en las que el cambio de un nucleótido resulta en el cambio de un solo aminoácido en la proteína (mutación “missense”), de tal manera que la proteína no llega a ser reconocida como anómala por la célula y se sintetiza normalmente. En estos casos se producirá una variante de la proteína original cuya función estará más o menos afectada según el aminoácido cambiado y la naturaleza físico-química del nuevo aminoácido introducido. Es posible que el aminoácido cambiado no sea esencial para ninguna de las actividades llevadas a cabo por la proteína y que la variante mutada funcione como la original. Pero dado que solemos identificar las mutaciones de interés clínico a raíz de una patología ya desarrollada, la probabilidad que la función de la proteína esté afectada por la mutación es significativa. Para conocer con seguridad si una mutación “missense” causa un fenotipo patológico determinado, habría que introducir la mutación en un modelo experimental, analizar sus efectos en la fisiología celular y concluir si entran dentro del cuadro sintomático de la patología estudiada. Esta estrategia implica tiempo y dinero y en muchos casos es conveniente tener información acerca del posible efecto de la mutación para plantearse una inversión de recursos en su estudio y, lo que es más importante, para tomar decisiones de tipo terapéutico cuando es detectada alguna variante de significado incierto (VSI) en un paciente. Entonces, ¿existe un modo de predecir el efecto de una mutación “missense”? Sí y su fiabilidad dependerá de la cantidad de información que se tenga acerca de la estructura y función de la proteína mutada. Para predecir el efecto de una mutación “missense” es necesario conocer o predecir con fiabilidad el rol del aminoácido cambiado. Así el primer paso consistiría en una revisión bibliográfica acerca de la proteína en cuestión para obtener información de su actividad, estructura, mecanismo, moléculas con las que interacciona y por supuesto, de su función biológica.  El análisis de la estructura de la proteína es especialmente útil en este tipo de predicciones, ya que facilita enormemente la predicción de los roles de los aminoácidos que la forman. Los datos obtenidos al resolver una estructura proteica consisten en un mapa tridimensional que nos informa acerca de la posición en el espacio de los átomos que forman parte de la proteína. A partir de este mapa tridimensional podemos obtener información acerca de la naturaleza físico-química de los aminoácidos, de la posición y orientación que adoptan, así como de los contactos que establecen con otros aminoácidos u otras moléculas exógenas (cofactores, ácidos nucleicos, otras proteínas…). Existen aplicaciones bioinformáticas que permiten el análisis estructural detallado de la proteína e incluso que predicen la implicación de un aminoácido en una actividad determinada (v.g. interacción con ácidos nucleicos u otras proteínas).

Un nuevo enfoque

El análisis comparativo con otras proteínas también es un enfoque útil a la hora de predecir roles de aminoácidos. Sabemos que las proteínas son entidades modulares optimizadas por la evolución a lo largo de millones de años. Esto significa que las proteínas tienen regiones diferenciables que adoptan una estructura determinada llevando a cabo una actividad específica (dominios). Un mismo dominio puede encontrarse en proteínas distintas que requieren de la actividad de ese dominio para llevar a cabo sus diferentes funciones. Por lo tanto, si se conoce el papel de un aminoácido en un dominio estructural de función conocida podemos inferir su rol en nuestra proteína problema. Además, la comparación de la secuencia de aminoácidos de una proteína entre los diferentes organismos que la poseen nos da una idea de su conservación evolutiva. Si un aminoácido determinado está conservado es indicativo de su importancia en la función de la proteína. Por otro lado, puede suceder que aún no se haya resuelto la estructura de una proteína, pero sí la de otra proteína muy similar. En este caso concreto podemos construir un modelo de la estructura de nuestra proteína problema a partir de la estructura de la proteína homóloga conocida. La fiabilidad del modelo obtenido dependerá del grado de similitud entre ambas proteínas.

La existencia de variantes de significado incierto es un problema importante a la hora de predecir el pronóstico de un tumor y la sensibilidad a un determinado tratamiento con lo que es fundamental reducir el porcentaje de éstas al mínimo. Gracias a importantes avances tanto en el campo de la biología experimental como de la bioinformática estamos reduciendo el porcentaje de estas VSI y ganando capacidad de respuesta para el discernimiento de nuevas VSI que podamos ir encontrando.

 

Artículo escrito por Rafa Ruiz

 

 

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